Инсиво инструкция по применению

Posted by

Инсиво



Если Вы испытываете трудности с поиском нужного Вам лекарства или не нашли его — обратитесь к нашим консультантам.

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, не должна использоваться для лечения и не может рассматриваться в качестве официальной.

Оглавление:

Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

Источник: http://www.webapteka.ru/drugbase/name50966.html

ИНСИВО ИНСТРУКЦИЯ

Цены на ИНСИВО

Телапревир — ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса. Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)



При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1b значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) по отношению к ВГС дикого типа составило 0.354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC50 по отношению к вирусу подтипа 1а, которое составило 0.28 мкМ.

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или с возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона — сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3-25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC50 телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем применявшимся в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3-4A ВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Инсиво применяют в комбинации с интерфероном альфа и рибавирином для лечения хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз), не получавших лечения, или у пациентов, ранее получавших лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегильованим) самостоятельно или в комбинации с рибавирином, включая таких, кто имел рецидивы, частичный ответ на терапию или отсутствие ответа.



Лечение препаратом Инсиво должен проводить врач, обладающий достаточным опытом терапии хронического гепатита С. Препарат назначают внутрь по 750 мг (2 таб.) каждые 8 ч во время еды. Общая суточная доза составляет 2250 мг (6 таб.). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять.

Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Инсиво: если от запланированного времени приема прошло менее 4 ч, то пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее; если от запланированного времени приема прошло более 4 ч, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что T1/2 телапревира составляет примерно 4 ч, а рекомендуемый интервал между приемами препарата — 8 ч.

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эту комбинацию препаратов следует применять в течение первых 12 недель терапии. Пациенты, у которых в крови не выявлено наличие РНК ВГС на 4-й и 12-й неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12 недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.



Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-й или 12-й неделях лечения должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-й или 12-й неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с ситуацией, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В таблице 1 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.

Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имеющих частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эту комбинацию следует применяться в течение первых 12 недель терапии, после этого необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.



Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-й и 12-й неделях лечения. В таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

У пациентов с РНК ВГС > 1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (таблица 2).

Таблица 1. Руководство по прекращению лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина1

Источник: http://www.medcentre.com.ua/medikamenty/insivo.html

Телапревир

Описание актуально на 13.11.2015


  • Латинское название: Telaprevir
  • Код АТХ: J05AE11
  • Химическая формула: C36H53N7O6
  • Код CAS:-2

Химические свойства

Телапревир – противовирусное средство, ингибитор NS3-4A протеазы возбудителя гепатита С. Вещество выпускается в таблетках, покрытых пленочной оболочкой и используется в комбинации с прочими препаратами.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Для нормальной репликации вируса возбудителя гепатита С необходима сериновая NS3-4A протеаза. Данное вещество ингибирует протеазу, тем самым не позволяя вирусу размножаться.

Доказано, что более дикие штаммы вируса иногда обладают устойчивостью к действию препарата. Перекрестной резистентностью обладает данное соединение и представители класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Однако нет данных о проведении повторной терапии у пациентов с отсутствием иммунного ответа на Телапревир.

Фармакокинетические параметры препарата изучались у пациентов, больных гепатитом С и здоровых добровольцев. Лекарство назначали в стандартной дозировке 2250 мг в сутки в течение 3 месяцев в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа или отдельно от препаратов. В случае проведения монотерапии плазменная концентрация средства была ниже, чем при комплексном лечении.

После попадания таблетки в ЖКТ всасывание активного компонента осуществляется в тонком кишечнике. Максимальная концентрация наблюдается через 4-5 часов. Исследования вне живого организма отдельно на клетках человека показали, что Телапревир – субстрат Р-гликопротеина.

Следует отметить, что при приеме лекарства вместе в высококалорийной жирной пищей его плазменная концентрация повышалась на 20%. Также при приеме лекарства натощак AUC снижалась почти на 73%.

Вещество связывается с белками плазмы крови на 60-75% (альбумин, гликопротеин). Метаболизм в печени протекает достаточно эффективно. В организме данное соединение подвергается реакциям гидролиза, окисления и восстановления. Метаболиты средства можно обнаружить в плазме крови, каловых массах и моче. Основными метаболитами лекарства являются R-диастереомер телапревира (менее активный), пиразиновая кислота, альфа-кетоамидный неактивный метаболит.

Данное химическое соединение выступает в роли ингибитора изофермента CYP3A4. Нельзя полностью исключать возможной индукции прочих метаболических ферментов. В ходе лабораторных исследований было доказано, что лекарство не ингибирует алкогольдегидрогеназу, UGT1A9 или UGT2B7. Выводится препарат преимущественно с калом, выдыхаемым воздухом и мочой.

Не проводились исследования эффективности и безопасности применения лекарственного средства у лиц, не достигших 18-летнего возраста и старше 65 лет. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная концентрация в крови на 10% выше, чем у здоровых людей. Также отмечается изменение фармакокинетических параметров у лиц, страдающих от заболеваний печени различной степени тяжести.

В зависимости от пола или расовой принадлежности пациента коррекция дозировки не производится.



Показания к применению

Вещество назначают в рамках комплексного лечения:

  • при хроническом гепатите С генотипа 1, сопровождающимся заболеваниями печени (цирроз) в сочетании срибавирином и пэгинтерфероном альфа, если ранее не проводилась противовирусная терапия;
  • пациентам с гепатитом С, проходивших лечение интерфероном альфа (монотерапии или сочетание с рибавирином), в том числе имеющих рецидив, отсутствие эффекта или неполный ответ на лечение.

Противопоказания

Препарат не используют:

  • в сочетании с лекарствами, метаболизм которых зависит от изофермента CYP3A, антиаритмическими средствами 3, 1Аили 1С классов (кроме лидокаина);
  • при аллергии на действующее вещество;
  • у детей до 18 лет и пожилых пациентов старше 65 лет.

Побочные действия

Во время лечения часто возникали:

Во время постмаркетинговых исследований с неизвестной частотой развивались: токсический эпидермальный некролиз, мочекислая нефропатия, многоформная экссудативная эритема, пренальная азотемия.

Телапревир, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лечение препаратом должен проводить опытный врач, который назначит адекватную схему лечения и дозировку.



Лекарство в виде таблеток принимают внутрь по 0,75 грамм (2 таблетки по 0,375 г) 3 раза в сутки через равные промежутки времени ( каждые 8 часов). Также существует схема лечения, при которой пьют по 3 таблетки (1,125 грамм) 2 раза в день, во время приема пищи. Рекомендуемая суточная дозировка составляет 2 грамма 250 мг Телапревира в день (6 таблеток по 375 мг).

Таблетку нельзя разделять, крошить или разжевывать. Наиболее эффективно принимать лекарство во время приема высококалорийной пищи, с большим содержанием жиров.

Рекомендуется использовать препарат в составе комплексного лечения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Дополнительные лекарственные средства также необходимо принимать по крайне мере еще 12 недель, после окончания лечения Телапревиром.

Продолжительность лечения зависит от лабораторных показателей и состояния пациента.

Также существует схема лечения с использованием боцепревира и Телапревира для ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С. Дозировку назначает врач.



Передозировка

При длительном использовании больших дозировок (1,9 грамма) в течение 4 и более дней могут возникнуть: искажение вкусовых ощущений, диарея, отсутствие аппетита, головные боли, тошнота, рвота. В качестве лечения поддерживают работу важных систем органов пациента. Можно произвести промывание желудка, прием энтеросорбентов неэффективен. У вещества нет специфического антидота.

Взаимодействие

На фармакокинетику препарата оказывают прямое воздействие лекарства, метаболизируемые изоферментом CYP3A или Р-гликопротеином. Ингибиторы этих ферментов приводят к росту плазменной концентрации Телапревира. А Телапревир в свою очередь способен усиливать побочные реакции и удлинять терапевтический эффект от использования такого рода препаратов.

При сочетании с лекарством триазолама и мидазолама удлиняется и усиливается седативное действие, усиливается угнетение дыхания.

Телапревир снижает плазменные уровни эсциталопрама. Другие селективные ингибиторы обратного захвата серотонина с препаратом сочетают с осторожностью, может потребоваться коррекция дозировки.

Нельзя применять данное вещество параллельно с антиаритмическими лекарствами 3 класса, 1А или 1С класса.



Сочетанный прием Телапревира и рифампицина вызывает уменьшение AUC противовирусного средства примерно на 90%. Одновременный прием препаратов противопоказан.

Не рекомендуется сочетать противовирусные таблетки с препаратами зверобоя продырявленного.

Одновременный прием индукторов микросомальных ферментов печени и лекарства значительно снижает эффективность противовирусной терапии.

Данное вещество повышает концентрацию дигоксина в крови. Поэтому рекомендуется использовать минимально активную дозировку антиаритмического средства, контролировать его уровень в плазме.

Если параллельно с приемом данного средства пациент принимает золпидем, необходимо скорректировать дозировку снотворного.



Кетоконазол и итраконазол увеличивают плазменные уровни препарата и наоборот. При необходимости совместного использования обоих лекарств нельзя назначать дозировки противогрибковых средств выше 200 мг.

Описаны случаи, когда сочетанный прием вориконазола, позаконазола с Телапревиром приводили к развитию желудочковой тахикардии и удлинению интервала QT. Сложно предсказать, как оба лекарства повлияют на метаболизм друг друга и организм человека в целом. Сочетать препараты не рекомендуется.

При сочетании лекарства с амлодипином биологическая доступность последнего повышается почти в 3 раза. Необходимо скорректировать дозировку и внимательно следить за состоянием пациента.

Одновременный прием лекарства и ритонавира (атазанавира) может привести к уменьшению биологической доступности Телапревира на 20% и росту аналогичного показателя у атазанавира на 17%. Во время проведения терапии рекомендуется контролировать концентрацию билирубина в крови.

Препарат снижает эффективность эфавиренза и повышает тенофовира.



Условия продажи

Может потребоваться рецепт.

Особые указания

С особой осторожностью препарат используют при клинически значимой брадикардии, удлинении интервала QT, с сердечной недостаточностью, при гипомагниемии или гипокалиемии, у пациентов с печеночной недостаточностью.

Если в процессе лечения возникли побочные действия, вследствие которых пришлось прекратить принимать таблетки, то возобновлять лечение препаратом нецелесообразно.

Во время проведения терапии рекомендуется контролировать уровень калия, кальция и магния в крови.

По клиническим показаниям и на 4 и 12 неделях лечения можно проводить тесты на вирусную нагрузку. Если по результатам теста препарат не оказывает положительного влияния на течение болезни, то лечение необходимо прервать.



Перед началом приема лекарства необходимо сделать полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, определить уровень электролитов в крови, сывороточный креатинин, мочевую кислоту и ТТГ.

Нет достаточного количества данных о применении данного вещества при лечении пациентов, которые перенесли трансплантацию органов или собираются стать донорами. У данной группы лечение препаратом не проводится.

Во время проведения комплексной терапии с данным лекарством в крови может повыситься концентрация ТТГ, это свидетельствует о рецидиве или первичном развитии гипотиреоза.

Препарат практически не оказывает влияния на способность пацинетов управлять автомобилем. Однако следует учитывать, что были зарегистрированы случаи обморока и ретинопатии.

Детям

Исследования эффективности и безопасности применения лекарства у детей не проводились.



При беременности и лактации

Прямо перед началом лечения необходимо пройти тест на беременность. Лучше не планировать ребенка в течение 6 месяцев, после окончания лечения.

Лекарство оказывает влияние на эффективность гормональных контрацептивов, необходимо использовать барьерные методы контрацепции. Прием таблеток можно возобновить спустя 2 месяца после окончания лечения.

Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Препараты, в которых содержится (Аналоги)

Телапревир в России имеет торговое название Инсиво.

Отзывы о Телапревире

Отзывов о препарате немного. Лекарство достаточно эффективное, но дорогостоящее. Побочные реакции проявляются не чаще, чем это описано в инструкции, однако параллельный прием других препаратов может усугубить общее самочувствие.



Цена Телапревира, где купить

Купить Телапревир в составе препарата Инсиво можно затысяч рублей за упаковку, 168 таблеток по 375 грамм каждая.

Источник: http://medside.ru/telaprevir

Инсиво, ТАБЛЕТКИ ПОКРЫТЫЕ ПЛЕНОЧНОЙ ОБОЛОЧКОЙ

Инструкция по медицинскому применению

ВНИМАНИЕ: СЕРЬЕЗНЫЕ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ СО СТОРОНЫ КОЖИ

См. информацию в разделе «Особые указания» инструкции по медицинскому применению препарата.



Получены сообщения о случаях развития у пациентов сыпи тяжелой степени, включая токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона, угрожающие жизни или с летальными исходами на фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво ® , пегинтерфероном альфа и рибавирином. Случаи со смертельными исходами были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующей сыпью и системными симптомами, которые продолжали получать комбинированную терапию с Инсиво ® после обнаружения серьезной кожной реакции. Следует немедленно полностью прекратить применение препарата Инсиво ® , пегинтерферона альфа и рибавирина в случае развития серьезных кожных реакций в виде сыпи с системными проявлениями или прогрессирующих высыпаний тяжелой степени. Решение об отмене других сопутствующих препаратов должно быть принято после установления причинно-следственной связи с серьезными реакциями со стороны кожи. Пациентам срочно необходимо оказать неотложную медицинскую помощь.

Международное непатентованное название

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 375 мг

Одна таблетка содержит:

активное вещество – телапревир 375 мг,



вспомогательные вещества: г ипромеллозы ацетата сукцинат, кальция гидрофосфат безводный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, натрия стеарил фумарат,

состав оболочки : спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета капсуловидной формы с гравировкой « T 375» на одной стороне. На изломе таблетки белого или почти белого цвета.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. HIV протеазы ингибиторы. Телапревир.

Код АТХ J05AЕ11

Фармакокинетика Телапревир принимается внутрь с пищей в дозе 1125 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. В качестве альтернативы, телапревир можно принимать перорально с пищей в дозе 750 мг каждые 8 часов в течение 12 недель в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином . Площадь под кривой соотношения «концентрация-время» ( AUC ) телапревира при сопутствующем применении пегинтерферона альфа и рибавирина возрастает по сравнению с режимом, когда применяется только телапревир.



AUC телапревира при его совместном применении с пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином практически аналогична AUC , наблюдаемой при его применении с пегинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Телапревир принимается перорально, всасывается, главным образом, в тонком кишечнике. Признаков всасывания в толстом кишечнике не наблюдалось. Максимальная плазменная концентрация (С max ) после приема одной дозы телапревира, в основном, достигается в течение 4-5 часов. Исследования в условиях in vitro, выполненные на человеческих клетках Caco-2, показали, что телапревир является субстратом для P-гликопротеина (P-гп).

Экспозиция телапревира была схожей при приеме суточной дозы 2250 мг по схеме 750 мг каждые 8 часов или 1125 мг два раза в сутки. На основании популяционного моделирования фармакокинетики телапревира при равновесной экспозиции, соотношение средних геометрических значений наименьших квадратов (90%-ный ДИ) для схемы 1125 мг два раза в сутки и схемы 750 мг каждые 8 часов составляло 1.08 (1.02; 1.13) для AUC24,ss, 0.878 (0.827; 0.930) для Ctrough,ss и 1.18 (1.12;1.24) для Cmax,ss.

AUC телапревира возрастает на 20% при его приеме после употребления калорийной пищи с высоким содержанием жиров (56 г жира, 928 кКал) по сравнению с условиями приема после употребления стандартной пищи с нормальной энергетической ценностью (21 г жиров, 533 кКал). При приеме телапревира натощак по сравнению с условиями приема после употребления пищи со стандартной энергетической ценностью, AUC снижалась на 73% , а при приеме препарата после употребления пищи с высоким содержанием белка и сниженной энергетической ценностью (9 г жира, 260 кКал) –AUC снижалась на 26%. Также AUC снижалась на 39% при приеме после употребления низкокалорийной пищи с низким содержанием жира (3,6 г жира, 249 кКал). Поэтому телапревир следует принимать с пищей.

Телапревир примерно на 59%-76% связывается с белками плазмы крови. Телапревир связывается, главным образом, с альфа 1-кислотным гликопротеином и альбумином.



После приема внутрь объем распределения (Vd) согласно оценкам составляет 252 л, с межиндивидуальной вариабельностью, составляющей 72,2%.

Телапревир в значительной степени метаболизируется в печени, включая реакции гидролиза, окисления и восстановления. В кале, плазме крови и моче выявлено множество метаболитов. Было обнаружено, что основными метаболитами телапревира при его многократном приеме внутрь являются R-диастереомер телапревира (в 30 раз менее активный), пиразиновая кислота и метаболит, подвергнутый реакции восстановления по альфа-кетоамидной связи телапревира (неактивный).

Исследования, проведенные в условиях in vitro, с применением рекомбинантных изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP), показали, что CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. В метаболизме также могут участвовать и другие ферменты. Исследования с применением рекомбинантных человеческих суперсом CYP показали, что телапревир является ингибитором CYP3A4, при этом ингибирующий эффект в отношении CYP3A4 в человеческих печеночных микросомах имеет зависимость от времени и концентрации телапревира. В условиях in vitro не наблюдалось значительного ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, нельзя исключить возможность индукции метаболических ферментов. Не известно является ли телапревир субстратом, индуктором или ингибитором других транспортных белков, кроме P-гп.

После перорального приема однократной дозы 750 мг телапревира здоровыми лицами 90% принятой дозы выделялось с калом, мочой и выдыхаемым воздухом в течение 96 часов после приема дозы. В среднем от введенной дозы примерно 82% выводится калом, 9% — выдыхаемом воздухом и 1% — мочой. Выведение с калом в неизменном виде телапревира и виде метаболита VRTсоставило 31,8% и 18,7%, соответственно.

После приема внутрь общий клиренс (Cl/F) телапревира составил 32,4 л/час при межиндивидуальной вариабельности, равной 27,2%. Средняя величина периода полувыведения после перорального приема однократной дозы телапревира 750 мг обычно варьирует от 4,0 до 4,7 часов. В равновесном состоянии эффективный период полувыведения составляет примерно 9 – 11 часов.

AUC телапревира возрастала несколько непропорционально (при приеме высоких доз она увеличивалась в несколько большей степени) при пероральном приеме однократных доз от 375 домг с пищей, что, вероятно, обусловлено сатурацией (насыщением) метаболических путей или молекул-переносчиков.

Увеличение дозы с 750 мг каждые 8 часов домг каждые 8 часов в рамках исследования с многократным дозированием показало сублинейное увеличение (примерно на 40%) экспозиции телапревира.

Фармакокинетика телапревира оценивалась после приема однократной дозы 750 мг у пациентов, страдающих почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и не инфицированных вирусом гепатита С (Н CV ). Средняя величина показателей Cmax и AUC для телапревира на 10% и 21% превышала соответствующие показатели, наблюдаемые у здоровых добровольцев.

Телапревир, в основном, метаболизируется в печени. Экспозиция телапревира в равновесном состоянии у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью, балл 5-6) на 15% ниже, чем у здоровых лиц. Экспозиция телапревира в равновесном состоянии у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью, балл 7-9) на 46% ниже, чем у здоровых лиц. Влияние на концентрацию несвязанной фракции телапревира не установлено.

Влияние пола пациента на фармакокинетические параметры телапревира оценивались с помощью популяционных фармакокинетических данных, полученных из исследований Инсиво ® фазы 2 и 3. Не выявлено влияния пола на фармакокинетические параметры телапревира.

Популяционный анализ фармакокинетики при применении Инсиво ® у НCV-инфицированных пациентов не выявил зависимость концентрации телапревира от расовой принадлежности.

Имеется очень мало фармакокинетических данных о применении Инсиво ® для лечения пациентов в возрасте 65 лет и старше, инфицированных НCV. Данных в отношении применения препарата для лечения пациентов в возрасте старше 70 лет не имеется.

Телапревир является ингибитором сериновой протеазы НCV NS 3-4 A , который играет ключевую роль в репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С ( НCV ) в исследо-ваниях in vitro

50% ингибирующая концентрация телапревира (IC50) по отношению к дикому штамму HCV генотипа 1 b составило 0.354 мкМ, а по отношению к вирусу генотипа 1a составило 0.28 мкМ.

Было установлено, что штаммы HCV , ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, имели аминокислотные варианты V 36 A / M , T 54 A / S , R 155 K / T и A 156 S , которые в исследованиях in vitro показали меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (> 25-кратное увеличение IC50 телапревира). Аминокислотные замены, воспроизведенные с использованием РНК НCV, полученных из проб сывороток пациентов продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была ниже по сравнению с диким типом.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру мутации НCV были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы. Все изученные резистентные к телапревиру аминокислотные мутации оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы НCV. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS 3‑4 A НCV , такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Эффективность и безопасность Инсиво ® в составе комбинированной противовирусной терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином оценивалось у пациентов с ХВГС (1 генотип) ранее не получавших лечение (наивных) и пациентов, ранее получавших лечение (пациенты с рецидивом, частичным и нулевым ответом). С тойкий вирусологический ответ (СВО) после тройной терапии с Инсиво ® был получен у 79% наивных пациентов, 84% пациентов с рецидивом, 61% пациентов с частичным ответом и 31% пациентов с нулевым ответом.

Инсиво ® , в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином, показан для лечения хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз):

— которые ранее не получали лекарственную терапию (наивные)

— которые ранее получали лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином, включая пациентов, у которых наблюдался рецидив, частичный или нулевой ответ (подробнее см. раздел «Особые указания»)

Лечение препаратом Инсиво ® должно проводиться врачом, который имеет опыт в лечении хронического гепатита С.

Инсиво ® следует принимать совместно с рибавирином и либо пегинтерфероном альфа-2а, либо пегинтерфероном альфа-2 b . Просьба смотреть раздел «Особые указания» для выбора пегинтерферона альфа-2а или пегинтерферона альфа-2 b . Для получения информации по конкретным дозировкам пегинтерферона альфа и рибавирина следует смотреть инструкции по применению данных препаратов.

Таблетки следует принимать внутрь целиком (не следует жевать, разламывать или растворять таблетки) .

Инсиво ® , 1125 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 375 мг) следует принимать перорально два раза в сутки во время приема пищи; или Инсиво ® , 750 мг (две таблетки, покрытые оболочкой, по 375 мг) через каждые 8 часов с пищей. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2 250 мг). Прием Инсиво ® без еды или без соблюдения интервалов между приемами может привести к снижению концентрации телапревира в плазме и уменьшению терапевтического эффекта Инсиво ® .

Длительность лечения – взрослые пациенты, которые ранее не получали лекарственную терапию и пациенты, у которых наблюдался рецидив при прошлом лечении

Лечение препаратом Инсиво ® следует начинать в составе комбинированной противовирусной терапии (ПВТ) с пегинтерфероном альфа и рибавирином и продолжать в течение 12 недель (см. Рис. 1).

— У пациентов с неопределяемым уровнем рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК НCV) на 4-й и 12-й неделе проводится дополнительная 12-недельная терапия только пегинтерфероном альфа и рибавирином, при этом общая длительность лечения составляет 24 недели.

— У пациентов с определяемым уровнем РНК НCV менее 1000МЕ/мл на 4-й, или 12-й неделе, проводится дополнительная терапия в течение 36 недель с применением только пегинтерферона альфа и рибавирина, при этом общая длительность лечения составляет 48 недель.

— Для всех пациентов с циррозом, независимо от неопределяемого уровня РНК НCV на 4-й или 12-й неделе, рекомендуется дополнительное 36-недельное лечение только пегинтерфероном альфа и рибавирином, при этом общая длительность лечения составляет 48 недель.

Рисунок 1. Продолжительность лечения у пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.

Источник: http://pharmprice.kz/annotations/insivo/

Инсиво — официальная инструкция по применению

Данная версия инструкции по медицинскому применению действительна с 13 октября 2015г.

Регистрационный номер

Торговое название препарата

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Активное вещество: телапревир, 375 мг.

Ядро таблетки: гипромеллозы ацетата сукцинат 375,00 мг, натрия лаурилсульфат 7,58 мг, кальция гидрофосфат 75,76 мг, целлюлоза микрокристаллическая 75,76 мг, кремния диоксид коллоидный 7,58 мг, натрия кроскармеллоза 30,30 мг, натрия стеарилфумарат 29,29 мг.

Оболочка таблетки: поливиниловый спирт 11,72 мг, макрогол 5,92 мг, тальк 4,33 мг, титана диоксид (E171) 7,00 мг, железа оксид желтый (E172) 0,32 мг.

Капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтовато-коричневого цвета с гравировкой «T375» на одной стороне.

На изломе таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Телапревир – ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита С, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита С (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1B значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) по отношению к ВГС дикого типа составило 0,354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC50 по отношению к вирусу подтипа 1A, которое составило 0,28 мкМ.

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или c возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона – сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3 – 25-кратное увеличение IC50 телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру ( >25-кратное увеличение IC50 телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрестная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрестной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрестную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3 4A ВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита С. Телапревир назначался внутрь во время еды по 3 (три) таблетки по 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приеме только телапревира.

Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приеме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

При приеме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация телапревира в плазме (Сmax) достигается через 4 – 5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Caco-2 показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина.

Площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в равновесном состоянии в интервале 0-24 ч. (AUC24h,ss) была одинаковой не зависимо от того, принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1250 мг 2 раза в день) приема.

Концентрация телапревира увеличивалась на 20% при одновременном приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Препарат Инсиво следует принимать во время еды, т.к. при приеме телапревира натощак площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) уменьшалась на 73%, на 26% при одновременном приеме препарата с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал) и на 39% при одновременном приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приемом пищи нормальной калорийности.

Телапревир на 59%-76% связывается с белками плазмы, в основном с альфа-1 кислым гликопротеином и альбумином. После приема внутрь кажущийся объем распределения составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72,2%.

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путем гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приеме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по α-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружено индукции телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7. Исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, так как одновременный прием телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Согласно данным исследований, in vitro телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2, или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1.

Телапревир является слабым in vitro ингибитором белков-переносчиков семейства MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 MATE2-K, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов из клетки, с IC50 28,3 µМ и 32,5 µМ соответственно. Клиническая значимость данного эффекта в настоящее время неизвестна.

После приема внутрь однократной дозы 750 мг 14 C-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90% общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Средние значения введенной радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляют 82%, в выдыхаемом воздухе – 9% и в моче – 1%. Соотношение неизмененного 14 C-меченного телапревира и VRTв радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31,8% и 18,7% соответственно. После приема внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32,4 л с индивидуальной вариабельностью 27,2%. Средний период полувыведения после приема внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4-4,7 ч.

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приема внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

В настоящий момент данных о применении препарата Инсиво у детей и подростков до 18 лет нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приема разовой дозы 750 мг. Средние значения максимальной концентрации (Сmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира были выше на 10% и 21% соответственно, по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 15% у больных с легким нарушением функции печени (класс А, 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Равновесная концентрация телапревира уменьшается на 46% у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Коррекции дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые пациенты В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов старше 65 лет.

Показания к применению

Противопоказания

Безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 лет и старше 65 в настоящее время не установлена. Поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные.

Препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A, и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьезными и/или угрожающими жизни явлениями (т.е. имеющих узкий терапевтический индекс).

Препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с антиаритмическими препаратами Ia, Ic или III класса, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Препарат Инсиво нельзя принимать одновременно с препаратами, активирующими изофермент CYP3A, так как это может сопровождаться потерей эффекта препарата Инсиво.

Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво, перечислены в Таблице 1. (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Таблица 1. Препараты, которые нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Противопоказания к применению препаратов рибавирин и пэгинтерферон альфа :

Поскольку препарат Инсиво применяется только в комбинации с рибавирином и пэгинтерфероном альфа, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии, в том числе:

  • комбинированная терапия не должна назначаться во время беременности и в период лактации;
  • комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50);
  • комбинированная терапия не должна назначаться пациентам с тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью).

Полный список препаратов, которые нельзя назначать одновременно с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, см. в инструкциях по применению этих препаратов.

Препарат Инсиво должен применяться с осторожностью

  1. При удлинении интервала QT:
    • с врожденным удлинением интервала QT;
    • с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
    • с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
    • с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
    • нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).
  2. При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).
  3. При одновременном приеме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином, и репаглинидом).

Применение при беременности и лактации

Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных. Поскольку препарат Инсиво назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин.

Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Инсиво на грудных детей, до начала лечения следует прекратить кормление грудью. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Способ применения и дозы

Внутрь по 2 (две) таблетки 375 мг (750 мг суммарно) 3 (три) раза в день (каждые 8 часов) или по 3 (три) таблетки 375 мг (1125 мг суммарно) 2 (два) раза в день во время еды. Общая суточная доза составляет 6 таблеток (2250 мг). Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, нельзя крошить или растворять. Прием препарата Инсиво натощак, а также несоблюдение режима дозирования может привести к снижению концентрации телапревира в плазме крови, что, в результате, может снизить терапевтический эффект препарата.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Инсиво, если от запланированного времени приема прошло менее 6 часов, пропущенную дозу следует принять с пищей как можно быстрее. Если от запланированного времени приема прошло более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а нужно принять следующую очередную дозу по обычному графику. Эта рекомендация основана на том, что период полувыведения телапревира составляет примерно 4 часа, а рекомендуемый междозовый интервал — 12 часов.

Продолжительность лечения у взрослых пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация препаратов должна применяться в течение первых 12 недель терапии (см. Рисунок 1).

Пациенты, у которых в крови не выявлено наличия рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита С (РНК ВГС) на 4-ой и 12-ой неделях лечения, должны продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 12-и недель. Общая продолжительность лечения при этом составляет 24 недели.

Пациенты, у которых в крови обнаруживается РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, должны продолжить терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Для всех пациентов с циррозом печени независимо от того, была ли выявлена РНК ВГС на 4-ой или 12-ой неделях лечения, требуется продолжение терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение дополнительных 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель.

Рисунок 1. Продолжительность лечения у пациентов, ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита С или имеющих предшествующий рецидив.

Во время лечения следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях. Необходимо принимать во внимание, что отсутствие в анализе крови РНК ВГС может быть связано с тем, что содержание РНК ВГС находится ниже предела количественного определения в данном исследовании. Это может приводить к необоснованному сокращению терапии и, как следствие, к повышению процента рецидивов. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерфероном альфа и рибавирином следует прекратить.

Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевших частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Препарат Инсиво следует назначать в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Эта комбинация должна применяться в течение первых 12 недель терапии, после чего необходимо продолжать терапию только пэгинтерфероном альфа и рибавирином еще в течение 36 недель. Общая продолжительность лечения при этом составит 48 недель. (см. Рисунок 2).

Рисунок 2. Продолжительность лечения взрослых пациентов, ранее получавших противовирусную терапию гепатита С, имевших частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Во время лечения комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует определять наличие РНК ВГС у пациентов на 4-ой и 12-ой неделях лечения. В Таблице 2 перечислены случаи, при которых лечение комбинацией препарата Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

У пациентов с РНК ВГС>1000 МЕ/мл на 4-ой или 12-ой неделях лечения рекомендуется отменить терапию телапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином (см. табл. 2).

Таблица 2. Руководство по прекращению лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина 1

2 Лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

У пациентов с отсутствием вирусологического ответа в анамнезе следует рассмотреть необходимость проведения дополнительных тестов на определение РНК ВГС между 4-ой и 12-ой неделями лечения. В том случае, если концентрация РНК ВГС превышает 1000 МЕ/мл, лечение комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина следует прекратить.

Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в том случае, если на 24-ой или 36-ой неделях лечения у них была обнаружена РНК ВГС.

Критерии коррекции дозы, прерывания, отмены и возобновления приема пэгинтерферона альфа и рибавирина указаны в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Нарушение функции почек

В настоящее время нет данных о применении телапревира у пациентов с ВГС с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У РНК ВГС-негативных добровольцев с нарушением функции почек тяжелой степени не было отмечено клинически значимого изменения концентрации телапревира в крови. Поэтому нет необходимости в коррекции дозы телапревира у пациентов с нарушением функции почек.

Клинические данные о применении препарата Инсиво у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствуют.

Применение рибавирина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (см. инструкцию по применению рибавирина).

Нарушение функции печени

Препарат Инсиво не рекомендуется применять пациентам с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы B или C, > 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) или с декомпенсированным циррозом печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера).

Больным с легким нарушением функции печени (класс А, 5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата Инсиво не требуется.

См. также инструкцию по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа. Оба препарата противопоказаны пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени ( > 6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Трансплантация печени у пациентов без цирроза со стабильным печеночным трансплантантом

Лечение телапревиром должно быть начато в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и продолжаться в течение 12 недель с дополнительным периодом в 36 недель терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином и общей продолжительностью 48 недель. Пересмотра дозы телапревира для пациентов без нарушений функции печени не требуется. Однако, в начале лечения телапревиром, дозы параллельно применяемого такролимуса или циклоспорина А должны быть значительно уменьшены, включая увеличение интервала между приемами такролимуса, для поддержания клинических концентраций иммунодепрессанта в плазме. После завершения терапии телапревиром, дозы такролимуса или циклоспорина А должны быть увеличены, а интервалы между приемами такролимуса — уменьшены. Некоторым пациентам могут потребоваться большие дозы такролимуса или циклоспорина A, чем в начале лечения. Эти изменения должны основываться на постоянном мониторинге концентраций такролимуса или циклоспорина A в плазме (см. «Особые указания»).

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ-1 (вирусом иммунодефицита человека вида 1)

Режим дозирования для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 должен быть таким же, как и для моно-инфицированных пациентов (только ВГС). Пересмотр дозы телеправира для пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1 не требуется, за исключением пациентов, принимающих эвафиренз, которые должны получать 1,125 мг телапревира каждые 8 ч.

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у больных старше 65 лет.

Данные об эффективности и безопасности применения препарата Инсиво у детей младше 18 лет отсутствуют.

Побочное действие

Данные о безопасности применения препарата Инсиво, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости с использованием следующей классификации: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (менее 1/10000).

Инфекции и паразитарные заболевания:

Частые: кандидоз ротовой полости.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень частые: анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редкие: синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

Нарушения со стороны нервной системы:

Нарушение со стороны органов зрения:

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень частые: тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия;

Частые: извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд;

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень частые: зуд, сыпь;

Частые: экзема, отек лица, эксфолиативная сыпь;

Нечастые: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.

Нечастые: периферический отек.

Нарушения со стороны лабораторных показателей:

Частые: гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации гемоглобина в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации липопротеинов низкой плотности, увеличение концентрации общего холестерина;

Нечастые: увеличение концентрации креатинина в крови.

Следует отметить, что к 24-ой неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48-ой недели комбинированной терапии.

Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель, и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Было показано, что профиль безопасности препарата Инсиво одинаков как при приеме по 1125 мг (3 таблетки по 375 мг) 2 раза в день так и при приеме по 750 мг (2 таблетки по 375 мг) каждые 8 часов.

Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгин-терферон альфа и рибавирин. В 90% случаев наблюдалась сыпь легкой или средней степени тяжести, при которой не требовалось отмены препарата Инсиво. Обычно на фоне приема телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30% поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулезная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недель терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приема комбинированной терапии.

См. раздел «Особые указания» по мониторингу сыпи и правилам отмены Инсиво, рибавирина и пэгинтерферона альфа. Пациенты с сыпью легкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако, прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10% случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных препаратов и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения или отмены приема Инсиво. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.

Снижение концентрации гемоглобина было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжелой степени отмечалась у 2–3 % пациентов, получавших телапревир.

Аноректальный синдром Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были легкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.

Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин

Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации препаратов Инсиво, пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приемом препарата не установлена, поскольку информация данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Частота не установлена: полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны выделительной системы:

Частота не установлена: преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без нее, мочекислая нефропатия.

Передозировка

Специфического антидота для телапревира нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости, не всосавшееся активное вещество удаляют путем стимуляции рвоты или промыванием желудка. Также эффективен прием активированного угля.

Неизвестно, удаляется ли телапревир путем перитонеального диализа или гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-гликопротеина. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-гликопротеином или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.

Одновременный прием телапревира и препаратов, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-гликопротеина, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Прием телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-гликопротеином, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции.

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью назначать одновременный прием телапревира и субстратов полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатин, правастатин, розувастатин, и репаглинид).

Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C, и CYP3A. Однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Препараты, прием которых противопоказан одновременно с приемом телапревира

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Препарат Инсиво нельзя применять одновременно с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и к возникновению серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе к нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения легочной гипертензии). Препарат Инсиво нельзя применять одновременно ни с одним препаратом из класса IА, IС или класса III антиаритмических препаратов, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Рифампицин уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) телапревира в плазме крови примерно на 92%. Поэтому препарат Инсиво нельзя применять одновременно с рифампицином.

Препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

Прием растительных препаратов на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) одновременно с препаратом Инсиво может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе Зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с препаратом Инсиво.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал

Одновременное применение телапревира и индукторов печеночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия

Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности, у пациентов, у которых ранее не наблюдалось ответа на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке (см. Табл. 3 Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво).

В Таблице 3 приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены *) или на прогнозе взаимодействия с учетом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьезных неблагоприятных явлений или потери эффективности.

Направление изменения ( ↑ = увеличение, ↓ = уменьшение, ↔ = без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся ниже, выше или в пределах интервала 80–125% от изначального значения ( ↑ = выше, ↓ = ниже, ↔ = в пределах) с доверительным интервалом 90%.

Большинство исследований лекарственных взаимодействий было проведено при приеме телапревира по 2 таблетки по 375 мг каждые 8 часов. Принимая во внимание тот факт, что площадь под кривой «концентрация-время» телапревира в стационарном состоянии в интервале 0–24 ч (AUC24h,ss) была одинаковой не зависимо от того принималась ли суточная доза 2250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1125 мг 2 раза в день) приема, лекарственное взаимодействие телапревира с другими препаратами не должно зависеть от режима дозирования.

Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с препаратом Инсиво

(в том числе пролонгированные трансдермальные или трансмукозальные препараты фентанила)

(ингибирование изофермента CYP3A)

Сmax 1,50 (1,36-1,65)

(Воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике)

(ингибирование изофермента CYP3A)

Описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приеме телапревира с телитромицином.

(модуляция метаболических ферментов)

(Воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике)

(индуцирование изофермента CYP3A противосудорожными препаратами, и ингибирование изофермента CYP3A телапревиром)

Сmax 0,70 (0,65-0,76)

Сmin 0,58 (0,52-0,64)

(механизм взаимодействия неизвестен)

(механизм взаимодействия неизвестен)

Прием тразодона вместе с телапревиром может повышать концентрации тразодона в плазме крови, что может приводить к таким неблагоприятным эффектам, как тошнота, головокружение, падение артериального давления и обморок.

Одновременный прием тразодона и телапревира нужно назначать с осторожностью, при этом следует рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Cmax 1,75 (1,51-2,03)

↑ кетоконазол (400 мг)

Cmax 1,23 (1,14-1,33)

Cmax 1,24 (1,10-1,41)

(ингибирование изофермента CYP3A)

Описаны случаи удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приеме с вориконазолом и позаконазолом. Также описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приеме с кетоконазолом.

Из-за того, что в метаболизме вориконазола участвует большое количество ферментов, его взаимодействие с телапревиром трудно предсказать. Вориконазол нельзя назначать пациентам, получающим телапревир. Прием вориконазола оправдан лишь в том случае, если польза от приема препарата превышает возможный риск.

(ингибирование изофермента CYP3A)

(ингибирование изофермента CYP3A)

Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется временное прекращение приема колхицина или сокращенный курс колхицина со снижением его дозы.

(индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром)

Сmax 0,14 (0,11-0,18)

(индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром)

Сmax 0,97 (0,92-1,03)

Сmax 1,02 (0,80-1,31)

AUC 8,96 (7,75-10,35)

Сmax 2,86 (2,52-3,25)

(ингибирование изофермента CYP3A)

При совместном применении парентерального мидазолама и телапревира системное воздействие мидазолама увеличивается в 3,4 раза.

Эти препараты можно применять совместно только в условиях, когда обеспечен контроль клинического состояния больного и необходимое медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного действия.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если он применяется неоднократно.

Одновременный прием пероральных мидазолама и триазолама с телапревиром противопоказан.

(небензодиазепиновое седативное средство)*

Сmax 0,58 (0,52-0,66)

(механизм взаимодействия неизвестен)

Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного и титровать дозу золпидема для достижения желаемого клинического эффекта.

Сmax 1,27 (1,21-1,33)

(ингибирование изофермента CYP3A)

↑ блокаторы «медленных» кальциевых каналов

(ингибирование изофермента CYP3A и/или влияние на транспорт P-гликопротеинов в кишечнике)

При применении одновременно с телапревиром может повышаться концентрация и других блокаторов кальциевых каналов. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного.

(индуцирование изофермента CYP3A)

(ингибирование изофермента CYP3A)

При одновременном приеме ингаляционного флутиказона или будесонида с телапревиром возможно повышение концентрации в крови флутиказона и будесонида, что приводит к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. Прием флутиказона или будесонида совместно с телапревиром не рекомендуется. Прием флутиказона или будесонида одновременно с телапревиром оправдан лишь в том случае, если польза от приема данных препаратов превышает возможный риск.

Индуцирование изофермента CYP3A бозентаном, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром

Сmax 0,79 (0,74-0,84)

Сmin 0,85 (0,75-0,98)

Сmax 0,85 (0,73-0,98)

Сmin 1,85 (1,40-2,44)

(ингибирование изофермента CYP3A телапревиром)

Сmax 0,64 (0,61-0,67)

Сmin 0,68 (0,63-0,74)

Сmax 0,60 (0,56-0,64)

Сmin 0,58 (0,52-0,63)

(механизм взаимодействия не известен)

См. раздел «Особые указания».

Сmax 0,67 (0,63-0,71)

Сmin 0,70 (0,64-0,77)

Сmax 0,65 (0,59-0,70)

Сmin 0,44 (0,40-0,50)

(механизм взаимодействия не известен)

См. раздел «Особые указания».

Сmax 0,47 (0,41-0,52)

Сmin 0,48 (0,40-0,56)

Сmax 0,96 (0,87-1,05)

Сmin 1,14 (0,96-1,36)

(механизм взаимодействия не известен)

См. раздел «Особые указания».

Сmax 0,86 (0,76-0,97)

Сmin 0,75 (0,66-0,86)

↓ эфавиренз (+ТВР 1125 мг каждые 8 ч)

Сmax 0,76 (0,68-0,85)

Сmin 0,90 (0,81-1,01)

(индуцирование изофермента CYP3A эфавирензом)

Cmax 0,90 (0,79-1,02)

Cmin 0,75 (0,61-0,92)

↔ этравирин (+ ТВР 750 мг каждые 8 часов)

Cmax 0,93 (0,84-1,03)

Cmin 0,97 (0,86-1,10)

Cmax 0,97 (0,79-1,21)

Cmin 0,89 (0,67-1,18)

↑ рилпивирин (+ TVR 750 мг каждые 8 часов)

Cmax 1,49 (1,20-1,84)

Cmin 1,93 (1,55-2,41)

Сmax 1,01 (0,96-1,05)

Сmin 1,03 (0,93-1,14)

↑ тенофовир дизопроксил фумарат

Сmax 1,30 (1,16-1,45)

Сmin 1,41 (1,29-1,54)

(воздействие на транспорт P-гликопротеином в кишечнике)

Телапревир может влиять на концентрации абакавира и зидовудина в крови.

Сmax 1,07 (0,98–1,16)

Сmin 1,14 (1,04–1,26)

Сmax 1,26 (0,97–1,62)

Сmin 1,78 (1,26–2,53)

Сmax 10,3 (8,74-12,85)

(ингибирование изофермента CYP3A)

См. также раздел «Противопоказания», где приведен список ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы прием которых одновременно с телапревиром противопоказан.

Сmax 0,74 (0,68-0,80)

Сmin 0,67 (0,63-0,71)

Сmax 0,85 (0,81-0,89)

Сmin 0,94 (0,87-1,00)

(механизм взаимодействия не известен)

Если больная получает заместительную гормональную терапию эстрогенами, то следует контролировать клинические признаки дефицита эстрогенов.

Сmax 1,32 (1,08-1,60)

Сmax 9,35 (6,73-13,0)

(ингибирование изофермента CYP3A, ингибирование транспортных белков)

См. раздел «Особые указания».

(ингибирование изофермента CYP3A)

Сmax 0,71 (0,66-0,76)

Сmin 0,69 (0,64-0,75)

Отсутствие эффекта на концентрации несвязанного R-метадона. Вытеснение метадона из связи с белками плазмы.

Сmax 0,80 (0,69-0,93)

Сmin 0,94 (0,87-1,30)

(ингибирование изофермента CYP3A)

При лечении легочной гипертензии одновременный прием силденафила или тадалафила и телапревира противопоказан.

Сmax 0,95 (0,86-1,06)

Особые указания

Препарат Инсиво нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Перед началом применения препарата Инсиво следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Клинических данных о применении препарата Инсиво у пациентов, не имевших эффекта терапии, включавшей ингибитор протеазы NS3-4A ВГС, или о повторном применении препарата Инсиво нет.

Если требуется прекратить применение препарата Инсиво из-за возникновения серьезных нежелательных побочных реакций на препарат или недостаточного вирусологического ответа, то впоследствии возобновлять лечение препаратом Инсиво нельзя.

На фоне лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин были зафиксированы тяжелые формы кожных реакций (в том числе токсический эпидермальный некролиз), потенциально способные создать угрозу жизни пациента или привести к летальному исходу. Летальные исходы наблюдались у пациентов с прогрессирующей сыпью, сопровождающейся системными проявлениями, продолжающих получать телапревир в составе комбинированной терапии после обнаружения сыпи тяжелой степени.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований фазы 2 и 3 случаи возникновения лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS синдром) были отмечены у 0,4% пациентов.

Случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона были отмечены менее чем у 0,1 % пациентов. Во всех случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжелой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усиления степени тяжести уже имеющейся сыпи.

В таблице 4 приведены рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции

Таблица 4. Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи.

В случае прогрессирования сыпи следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Инсиво. Если сыпь умеренной степени тяжести продолжает развиваться и улучшение не наступает в течение 7 дней после отмены препарата Инсиво, следует прекратить применение рибавирина. Может потребоваться более раннее прекращение приема рибавирина в случае значительного прогрессирования сыпи после отмены телапревира. Можно продолжить применение пэгинтерферона альфа, за исключением случаев, когда по медицинским показаниям требуется прекращение применения пэгинтерферона альфа.

В случае прогрессирования сыпи умеренной степени тяжести до тяжелой степени (при поражении более 50% площади тела) необходимо окончательно отменить прием препарата Инсиво.

Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона: распространенная сыпь тяжелой степени с шелушением кожи, которая может сопровождаться лихорадкой, гриппоподобными симптомами, волдырями в ротовой полости, в области глаз и/или на гениталиях.

Нельзя возобновлять лечение препаратом Инсиво снова после его отмены. См. также информацию о развитии кожных реакций в инструкциях по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

При применении препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в том числе тяжелой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию гемоглобина перед началом и во время терапии.

См. рекомендации по изменению дозирования рибавирина для пациентов с анемией в инструкции по применению рибавирина. В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока. Лечение рибавирином можно возобновить согласно рекомендации инструкции по применению рибавирина. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку препарат Инсиво принимается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнерш пациентов-мужчин. Следует использовать минимум два эффективных метода контрацепции во время лечения комбинацией препаратов Инсиво, пэгинтерферон альфа и рибавирин и в течение 6 месяцев после его завершения.

Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведенного непосредственно перед началом лечения. Тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения.

Применение препарата Инсиво одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола. Поскольку гормональные контрацептивы в период лечения препаратом Инсиво могут быть ненадежны, то пациенты-женщины, способные к деторождению, должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными методами контрацепции в период проведения комбинированной терапии, включающей препарат Инсиво, и в течение 2 месяцев после последнего приема Инсиво. Например, можно использовать мужской презерватив со спермицидным гелем ИЛИ женский презерватив со спермицидным гелем (не оба одновременно), диафрагму со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем. Через 2 месяца после завершения лечения препаратом Инсиво можно возобновить прием гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых эффективных методов контрацепции, однако следует учитывать рекомендации, приводимые в инструкциях по применению соответствующих препаратов.

Пациенты-мужчины, чьи партнерши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнершу.

Список препаратов, которые нельзя принимать одновременно с препаратом Инсиво из-за возможных угрожающих жизни неблагоприятных явлений, значительных лекарственных взаимодействий или потери терапевтического эффекта препарата Инсиво, приведен в разделе «Противопоказания». Другие известные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия описаны в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Согласно данным исследований in vitro телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью применять телапревир одновременно с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например, флувастатином, правастатином, розувастатином и репаглинидом).

Удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении препарата Инсиво с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол. Следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих препаратов. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае, если одновременное назначение телапревира и таких препаратов является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Телапревир не должен применяться одновременно с пропафеноном и флекаинидом (см. раздел «Противопоказания»).

Следует избегать назначения препарата Инсиво пациентам, имеющим врожденное удлинение интервала QT или врожденное удлинение интервала QT и случаи внезапной смерти в семейном анамнезе. В том случае, если назначение телапревира таким пациентам является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Препарат Инсиво следует с осторожностью назначать следующим группам пациентов:

  • с приобретенным удлинением интервала QT в анамнезе;
  • с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин)
  • с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
  • нуждающихся в применении лекарственных препаратов, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых не сильно зависит от изофермента CYP3A4 (например, метадон).

Электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) подлежат контролю и при необходимости — коррекции до начала и на всем протяжении терапии препаратом Инсиво.

Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделях, а также в соответствии с клиническими показаниями.

У всех пациентов до начала комбинированного лечения с применением препарата Инсиво необходимо провести следующие лабораторные оценки: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрация электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ (тиреотропного гормона), мочевой кислоты.

Ниже приведены рекомендованные исходные значения лабораторных показателей, при которых возможно начинать комбинированное лечение с применением препарата Инсиво:

  • гемоглобин ≥12 г/дл (женщины); ≥13 г/дл (мужчины);
  • тромбоциты ≥90 000/мм 3 ;
  • абсолютное число нейтрофилов >1500/мм 3 ;
  • адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ);
  • расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин;
  • концентрация калия ≥3,5 ммоль/л;
  • альбумин >3,3 г/дл.

Проведение общих анализов крови (в том числе с анализом лейкоцитарной формулы) рекомендуется на 2-ой, 4-ой, 8-ой и 12-ой неделях, а далее по клиническим показаниям.

Биохимический анализ крови (концентрация электролитов, сывороточного креатинина, мочевой кислоты, печеночных ферментов, билирубина, ТТГ) рекомендуется проводить с той же частотой, что и общие анализы крови, или в соответствии с клиническими показаниями. См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, включая требования к тестированию на беременность.

Недостаточный ответ на лечение

У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию следует прекратить лечение.

Использование препарата Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

Все клинические исследования 3 фазы проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2а в комбинации с препаратом Инсиво и рибавирином. Данные по применению Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших лечение, отсутствуют, а данные по применению у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничены. У пациентов, ранее не получавших лечение, при проведении терапии пэгинтерфероном альфа-2а/рибавирином (n=80) или пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином (n=81) в комбинации с Инсиво в открытом исследовании, отмечена сопоставимая частота стойкого вирусологического ответа. Однако у пациентов, получавших терапию пэгинтерфероном альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.

Применение препарата Инсиво при лечении других генотипов ВГС

Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го генотипа. В связи с этим применение препарата Инсиво у пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го, не рекомендуется.

Использование у пациентов с запущенными заболеваниями печени

Гипоальбуминемия и снижение числа тромбоцитов были отмечены как предвестники серьезных осложнений болезней печени, так же, как и при терапии интерферонами (в т. ч. печеночная недостаточность, тяжелые бактериальные инфекции). Кроме того, у пациентов с данными характеристиками, получающих Инсиво в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином, отмечалась высокая частота анемий. Инсиво в комбинации с пегинтерфероном и рибавирином не рекомендован к применению у пациентов с показателями тромбоцитов <90,000/мм 3 и/или альбумина <3,3 г/дл. Если Инсиво применяют в лечении пациентов с запущенными заболеваниями печени, рекомендованы тщательный мониторинг и раннее отслеживание побочных эффектов.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность не была установлена в отношении пациентов с нарушением функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе. См. также инструкцию по применению рибавирина для пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин.

Нарушение функции печени

Применение препарата Инсиво у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С, >10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным циррозом функции печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера) не изучалось. Поэтому применение телапревира у таких пациентов не рекомендуется.

Применение телапревира также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В, 7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемые дозы препарата Инсиво для этой категории пациентов не установлены. Поэтому назначение препарата Инсиво данной категории пациентов не рекомендуется.

См. инструкцию по применению препаратов пэгинтерферон альфа и рибавирин, которые должны назначаться одновременно с препаратом Инсиво.

Были проведены исследования по применению телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ВГС 1-го генотипа, перенесших трансплантацию печени, без цирроза, со стабильным печеночным трансплантантом, получающих такролимус или циклоспорин A (см. «Способ применения и дозы»). Профиль безопасности при лечении пациентов, не получавших ранее терапии, а также уже получавших ее, подвергшихся трансплантации донорской печени, при постоянном введении иммунодепрессантов такролимуса или циклоспорина A был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не подвергавшихся трансплантации.

Не имеется клинических данных относительно лечения препаратом Инсиво в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациентов перед трансплантацией или в перитрансплантационном периоде.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека)

Применение телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ было оценено в исследовании c участием ВИЧ-инфицированных больных, при этом одна группа пациентов ранее не получала антиретровирусное лечение, другая группа получала антиретровирусную терапию.

Профиль безопасности телапревира при лечении пациентов с ко-инфекцией, которые либо ранее не получали антиретровирусную терапию, либо ранее получали антиретровирусную терапию, был сопоставим с профилем безопасности телапревира при лечении моно-инфицированных пациентов (только ВГС). Исключением были пациенты, получавшие одновременно антиретровирусную терапию атазанавиром/ритонавиром, у которых наблюдалось кратковременное повышение концентрации билирубина на 2-й неделе лечения. Концентрация билирубина возвращалась к норме к 12-й неделе лечения.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирусом гепатита В)

Не имеется данных о применении препарата Инсиво у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ.

Применение у детей

Препарат Инсиво не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Заболевания щитовидной железы

Во время комбинированного лечения, включающего препарат Инсиво, возможно повышение в крови концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося или перенесенного в прошлом гипотиреоза или о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ в крови следует контролировать до и во время лечения комбинацией, включающей Инсиво. Лечение проводится в соответствии с клинической целесообразностью, в том числе может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов с уже существующим гипотиреозом.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата Инсиво

Данный лекарственный препарат содержит 2,3 мг натрия в одной таблетке, что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Препарат Инсиво не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих препарат Инсиво, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами. См. также инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина для получения дополнительной информации.

Форма выпуска

По 42 таблетки во флакон из полиэтилена высокой плотности с полипропиленовой завинчивающейся крышкой с контролем первого вскрытия, защищенной от случайного открывания детьми. Флакон содержит пакетики с осушителем (силикагелем). 1 или 4 флакона вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Срок годности

Условия хранения

Хранить препарат в оригинальной упаковке. Хранить флакон хорошо укупоренным для защиты от влаги. Не выбрасывать пакетики с осушителем. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

Производитель

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Фактический адрес производства:Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.

Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль

Янссен-Силаг С.п.А., Италия

Фактический адрес производства:Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен.

Юридический адрес производства: Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23, Италия

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия,, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28

Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии:

ООО «Джонсон & Джонсон», Россия,, Москва, ул. Крылатская, 17/2.

Источник: http://medi.ru/instrukciya/insivo_9685/